替尼类抗肿瘤药

替尼类抗肿瘤药物是一类新型生物靶向治疗肿瘤药物，目前在我国市场上常见的替尼类抗肿瘤药物包括：吉非替尼，伊马替尼，甲磺酸伊马替尼，尼罗替尼，舒尼替尼，拉帕替尼。

吉非替尼是由英国阿斯利康公司研制开发的一种特异性较高的抗肿瘤靶向治疗药物,是第一个用于治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物，通过选择性地抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)的信号传导通路而发挥作用。

伊马替尼是一种新型的2-苯胺嘧啶类酪氨酸激酶抑制剂。可以在细胞水平上有效抑制Bcr-abl酪氨酸激酶的活性，后者是慢性粒细胞性白血病 (CML) Ph染色体异常表达的产物，所以伊马替尼能选择性抑制Ber-abl阳性细胞系细胞及慢性粒细胞性白血病病人细胞的增殖和诱导其凋亡。

舒尼替尼为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，包括血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体和各种形式的突变激活干细胞因子受体，抑制肿瘤细胞RTKs表达失调和抗肿瘤血管生成。代谢依赖细胞色素P450酶。适用于胃肠间质瘤对伊马替尼耐药或者治疗后进展者，或用于肾细胞癌的治疗。

• 1）为什么用tinib来命名这一类抗肿瘤药物？

答：“替尼”是“tinib”的音译，来源于酪氨酸激酶抑制剂的英文单词，tyrosine kinase inhibitor“t”+“in”+“ib”

• 2）这一类药物都是结构类似的吗？有什么特征结构吗？

答：这类药物结构繁多，喹唑啉属于其中一大类，也是比较常见的。不同结构有不同构效关系，具体情况具体分析。（基本都是激酶抑制剂。）（ib是因为这类药物共同有蛋白抑制作用，tin是指针对酪氨酸激酶的抑制剂。关于结构没研究过，靶点肯定各异。）（替尼类药物的结构区别还是很大的。有很多替尼类的药物都含有喹唑啉环，如吉非替尼，厄洛替尼、埃克替尼等，都是受体酪氨酸激酶抑制剂）

• 3）它们的作用机理都是相同的吗？

答：不相同。酪氨酸激酶是一个大统称，又分为受体型和非受体型，目前发现的酪氨酸激酶家族大约有25个左右。比如常见的：EGFR家族，FGFR家族，VEGFR家族，JAK家族，FAK家族等等。也就是说，同为替尼类药物，同为酪氨酸激酶抑制剂，但是其作用靶点是不一样的；而且适应症也不仅仅是肿瘤，比如JAK抑制剂目前用于自身免疫系统疾病。

综上，替尼类药物仅仅是一个大的概念，替尼类药物的结构，作用靶点，适应症各不相同

相关资料

11个国内批准上市的替尼类药物大盘点

近10多年来，“替尼”类药物（酪氨酸激酶抑制剂，PTKs）一直是药物研发的热点，目前这类药物在肿瘤及非肿瘤领域（银屑病关节炎、哮喘等）均有着重要作用。目前，全球约有20多个“替尼”类药物获批，而处于Ⅲ期临床阶段的此类药物也有20余个。截至2015年6月底，国内获批上市的“替尼”类药物共有11个，分别介绍如下：

• 伊马替尼（Imatinib），该药由诺华公司开发，是全球第一个上市的酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制BCRABL。

　　2001年5月，经优先审评通道获FDA批准上市，用于治疗费城染色体阳性（Ph+）的慢性粒细胞白血病（CML）患者；

　　2002年4月，在我国进口上市，商品名格列卫。目前该药在美国共获批了10个适应证，是很多肿瘤疾病的一线用药，但靶点单一，易产生耐药性。而正是因其适应证广且易耐药，才使得后续研发的大部分“替尼”类药物都要在伊马替尼耐药或不耐受的基础上才可以使用。

• 吉非替尼（Gefitinib）

　　该药由阿斯利康公司开发，是一种表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，同时也是第一个EGFR抑制剂，用于治疗既往接受过化疗（主要是铂类和多西他赛）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　2003年5月

　　经优先审评通道获FDA批准上市

　　2004年12月

　　由阿斯利康在我国进口上市，商品名易瑞沙。

• 厄洛替尼（Erlotinib）

　　该药由OSIPharmaceuticalsInc开发，也是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂

　　2004年11月

　　经优先审评通道获FDA批准上市，目前在美国有4个适应证：外显子19缺失或外显子21（L858R）替代突变的NSCLC患者的一线治疗；接受了4个周期以铂类药物为主的一线化疗药物后无进展的局部晚期或转移性NSCLC患者的维持治疗；既往接受至少一次化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC患者；与吉西他滨联合用于局部晚期，不可切除或转移性胰腺癌的一线治疗。

　　2006年4月

　　罗氏制药在我国进口上市，商品名特罗凯。

• 舒尼替尼（Sunitinib）

　　该药由辉瑞公司开发，是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，同时也是目前已知的作用靶点最多的靶向抗肿瘤药物之一，具有广谱的抗肿瘤活性。

　　2006年1月

　　经优先审评通道获FDA批准上市，用于治疗不能耐受伊马替尼或伊马替尼治疗出现进展的转移性胃肠道间质瘤、晚期肾细胞癌，以及进展性高分化型且无法手术切除的局部晚期或转移性胰腺神经内分泌肿瘤患者。

　　2007年10月

　　该药由辉瑞公司在我国进口上市，商品名索坦。

• 达沙替尼（dasatinib）

　　该药由百时美施贵宝公司开发，对BCR-ABL、SRC激酶家族、c-KIT、EPHA2以及PDGFRβ均有抑制作用。该药被FDA授予“孤儿药”称号。

　　2006年6月

　　经过FDA优先审评通道批准上市，用于治疗新诊断的慢性期、Ph+的成人CML患者；慢性期、加速期、骨髓或淋巴危象期、Ph+且对包括伊马替尼在内的既往治疗耐药或不耐受的成人CML患者；对既往治疗耐药或不耐受且Ph+的成人急性淋巴细胞白血病（CLL）患者。

　　2011年9月

　　由百时美施贵宝公司在我国进口上市，商品名施达赛。

• 拉帕替尼（Lapatinib）

　　该药由葛兰素史克公司开发，是EGFR和人类表皮生长因子受体2（HER2）的双重抑制剂。

　　2007年3月

　　经优先审评通道获FDA批准上市，主要与卡培他滨联用治疗HER2过表达，且既往接受一种蒽环类、一种紫杉烷和曲妥珠单抗的晚期或转移性乳腺癌患者；或与来曲唑联用治疗雌激素受体阳性、HER2过表达，且适合激素治疗的绝经后转移性乳腺癌患者。

　　2013年1月

　　由葛兰素史克公司在我国进口上市，商品名泰立沙。

• 尼洛替尼（Nilotinib）

　　该药由诺华公司开发，是一种BCRABL酪氨酸激酶抑制剂。该药被FDA授予“孤儿药”称号

　　2007年10月

　　获FDA批准上市，用于治疗新诊断的慢性期、Ph+的成人CML患者，以及慢性期和加速期、Ph+且对包括伊马替尼在内的既往治疗耐药或不耐受的成人CML患者。

　　2009年7月

　　由诺华公司在我国进口上市，商品名达希纳。

• 埃克替尼（Icotinib）

　　该药是一种高效特异性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，由我国浙江贝达药业开发，用于治疗局部晚期或转移性NSCLC患者。

　　2011年

　　在我国上市，商品名凯美纳。

• 克唑替尼（Crizotinib）

　　该药由辉瑞公司开发，能抑制多种受体酪氨酸激酶，包括间变性淋巴瘤激酶（ALK）、c-Met、肝细胞生长因子受体（HGFR）、ROS1（c-ros）以及RON。该药被FDA授予“孤儿药”称号。

　　2011年8月

　　经过FDA优先审评通道批准上市，用于治疗ALK阳性转移性NSCLC。

　　2013年1月

　　该药由辉瑞公司在我国进口上市，商品名赛可瑞。

• 阿帕替尼（Apatinib）

　　该药由我国恒瑞制药开发，是一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2酪氨酸激酶抑制剂。

　　2014年

　　获国家食药监管总局（CFDA）批准，商品名艾坦，用于治疗既往至少接受过两种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。

• 阿昔替尼（Axitinib）

　　该药由辉瑞公司开发，能抑制VEGFR-1、VEGFR-2以及VEGFR-3这3种受体酪氨酸激酶。

　　2012年1月

　　该药获FDA批准上市，用于治疗既往接受一种系统治疗失败的晚期肾细胞癌患者。

　　2015年4月

　　辉瑞公司的阿昔替尼获准在我国进口上市，商品名英立达。

• 相关链接：蛋白酪氨酸激酶（简称酪氨酸激酶，PTKs）是一类催化三磷酸腺苷（ATP）上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基的磷酸化，调控体内一系列的细胞信号传导。体内的PTKs包括受体酪氨酸激酶（RTKs）和可溶性胞质酪氨酸激酶（也称非受体酪氨酸激酶），前者是PTKs的主要组成部分。目前，哺乳动物体内共被鉴别出超过58种RTKs，主要有以下5个家族：胰岛素受体家族、表皮生长因子受体（EGFR）家族、血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族。此外，还有近10个非受体酪氨酸激酶家族，如ABL家族、JAK家族、SRC家族等。这些PTKs在正常细胞的调节、通讯和发育生物学方面，起着十分重要的作用。