什么是MAH制度-转载中国药科大学邵蓉教授文章

药品上市许可管理制度（MAH）连载之一：MAH制度产生的背景

    我国现行版《药品注册管理办法》是在2007年修订后颁布的，其对药品审批制度的规定是上市许可（批准文号）持有人与生产许可持有人合并的管理制度。由生产企业统一持有药品的批准文号，最明显的好处一是生产者稳定，便于监督管理；二是生产者作为经济实体，有较强的承担责任的能力。因此，这种合并管理的政策符合当时我国国情，规范了药品市场，促进了我国医药行业的健康发展。但随着社会经济的不断发展，研发积极性不足、重复建设现象、审批资源遭遇浪费、研发机构安全意识弱、消费者权益难以保障等新问题、新情况不断出现，亟须对我国药品的上市许可制度进行分析研究。目前，国外发达国家和地区已经建立比较完善的MAH制度，拥有先进和成熟的经验，值得我们借鉴。近期，笔者将对药品上市许可制度（MAH）进行一些介绍。

    药品作为一种特殊的商品，与人类的生命健康息息相关。合理使用药品，可以增进健康，挽救生命；但一旦药品的安全性、有效性或质量有所欠缺，则可能危害到公众的健康权益。在最初使用化学药品的过程中，大部分国家由于缺乏专门负责管理药品的机构，市场上掺假药品、伪劣药品泛滥，发生了很多致死、致残、致畸等严重危害人类生命和健康的恶性药害事件，使得公众的健康根本无法得到保护。

    1937年，美国有100例以上的患者因服用未经严格试验、被夸大宣传的磺胺药而死亡，其原因就是该药物的溶剂含有剧毒物质。药品上市评价是保障公众用药安全、有效质量可控的关键环节，因此为保证药品的安全，1938年美国国会通过了FDCA，授权FDA对新药进行审查，只有制药商证明药品是安全有效的，才可以上市销售。1962年“反应停事件”的发生，更引起包括美国、欧盟各国对上市新药系统性控制的重视。

    由于药品的专业性，药品消费者和企业之间往往存在着高度的信息不对称，为此许多国家对新药上市的审批采取了谨慎的态度，对药品的上市事先设定许可条件，通过药品监管部门对许可申请进行审查，保证其质量可控、安全和有效，评估药品的风险和收益，尽量将药品风险减至最少。因此各国通过立法实行严格的许可管理制度，要求药品的生产、上市必须按有关法律、法规的要求进行申请，并只有在得到药监部门的审查批准后方可进行。

    纵观世界各国对药品实行的许可管理制度，按照授予主体的不同，大体可分为两类：一种是将药品生产许可与上市许可合并管理制度模式，即将药品的生产许可持有人与上市许可持有人授予同一主体，典型的国家如我国；另一种是将上市许可与生产许可实行分离管理的制度模式，使得药品上市许可与生产企业不再捆绑，即实行药品上市许可人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度，典型的国家如美国、欧盟各国、日本等。

药品上市许可管理制度（MAH）连载之二：我国药品上市许可制度概述

    这次笔者着重分析我国药品上市许可的制度模式。我国药品上市许可管理制度主要是药品的生产许可人与上市许可人合并管理的制度模式，即将药品的上市许可只授予生产许可持有人。

    根据我国现行的《药品管理法》，拟上市的新药及仿制药品必须经过严格的技术评审及行政审批，取得药品生产批准证明文件（批准文号）后方可生产与销售。而药品批准文号只颁给具有药品生产许可证的制药企业。

    我国07版《药品注册管理办法》规范了药品注册的受理方式，确立了药品注册的审批模式：即省局首先对申报材料进行形式审查，确认资料符合完整性后即予受理；受理后省局开展现场核查，并审查其申报资料的规范性和真实性；同时启动药品注册检验，省局审查完成后将审查结论和全部申报资料上报国家食品药品监督管理局（SFDA），国家局组织进行技术审评，最后做出是否批准的决定。符合规定的，发给新药证书，对申请人已持有《药品生产许可证》并具备生产条件的，同时发给药品批准文号；即我国药品批准文号只能发给持有《药品生产许可证》的生产企业，而不具有生产条件的研发机构如高校、科研单位等，只能通过技术转让的方式，将自己的研发成果“卖给”给药品生产企业（拥有《药品生产许可证》），由该生产企业取得药品的批准文号后，产品才能进行生产与销售。

    由上，我国的药品审批政策确定了上市许可（批准文号）持有人与生产许可持有人合并的管理制度。换言之，药品上市许可持有人和药品生产许可持有人是同一主体，不可分割。但理论上，无论在概念上还是时间上，药品的上市许可与生产许可是可以分离的，因而其相应主体也应当是可分离的。因此目前，很多发达国家均采取的是将其分离管理的药品上市许可人制度。

药品上市许可管理制度（MAH）连载之三——发达国家药品上市许可人制度的概述

    他山之石可以攻玉，这次，笔者将对发达国家药品上市许可制度做以介绍。美国、欧盟、日本等发达国家和地区申请上市许可持有人的范围很宽，普遍将药品研发企业、商业企业在内的一些能够承担法律责任的机构包含在内，有些甚至包括自然人。即将上市许可和生产许可作为两个独立的部分进行管理的：

    其一，自然人或法人机构在取得临床前研究的相关数据后，药品申办者便可以向药品主管部门提交新药临床试验申请进行临床试验。在有足够的数据保证其药品的有效性、安全性及质量可控性的基础上，提交药品的上市申请，经过审批获得药品上市许可证的个人或机构成为上市许可持有人，即MAH。

    其二，只要药品生产企业按照GMP的要求建有车间厂房，并配备有资质的相关管理人员，使药品可以按照MAH的要求进行生产，保证药品符合必要的质量要求，均可以进行药品的生产活动。当然MAH可以自行进行生产，但如果条件欠佳，或不具备条件也可以选择符合要求的生产企业进行生产。

    而药品主管部门对新药进行审批时，会对其进行新药生产的企业进行检查。如FDA在对新药及仿制药上市许可申请的审批环节中包含一项对生产商是否遵守cGMP情况的审核。FDA的检查官员会查看该企业是否有与其所申请的药品生产相配套的设施、设备及技术，审核的结果主要取决于对其设施、产品抽样及企业以往遵守cGMP情况的检查结果。对没有遵守cGMP的企业，FDA会给其发一份警告信或者采取其他一些措施，相应的，无论药品的上市许可申请是否由该生产企业提出，其上市申请都是不给予批准的。

    在药品上市许可制度中，上市许可和生产许可是相互独立的，药品能否上市与MAH是否拥有生产许可没有必然联系。这是因为：一、申请人本身可能只具备投资研发或直接研发的能力，而不具备生产能力；二、申请人可以与具备生产资格的生产厂家合作，完成其产品的生产过程。在这样的机制下，上市许可证只授予药品上市申请人，上市许可持有人可以将产品委托给不同的生产商生产，生产的地点可以在不同的企业。药品的安全性、有效性和质量可控性均由上市许可持有人负责。无论其是否将产品委托给其他企业生产，发生药品不良事件（或不良反应）后，MAH都要直接负责，然后可依据合同约定对生产商进行责任的追偿。

    药品上市许可人制度在一定程度上促进了发达国家药品技术资源的合理利用，促进了新药的开发，使得上市后的药品监管更加有效。我国实行合并管理的上市许可制度适合我国当时的国情要求，但随着社会经济的不断发展和全球一体化的发展，药品生产许可、上市许可合并的管理制度已带来了一些问题，成为阻碍我国制药行业快速发展的桎梏。

药品上市许可管理制度（MAH）连载之四——我国实行MAH制度的必要性探讨（1）

    在前几次的博文中，笔者向大家简单介绍了药品上市许可管理制度（MAH制度），那么我国现行的药品上市许可情况如何？又有哪些问题呢？到底是不是需要MAH制度？笔者将在接下来的几次博文中，简述我国现行许可制度下的部分问题，以及MAH制度到底能带来什么。

    如前文所述，我国现行是上市许可（批准文号）持有人与生产许可持有人合并的管理制度，这种制度是符合当时的国情的，但是随着社会经济的不断发展，一些新问题、新情况不断出现，亟需我们对现有制度进行分析研究。

    第一，新药研发积极性没有得到最大程度的调动

    我国药品批准文号只能由持有生产许可证的药品生产企业获得，而研发机构普遍反映到目前的生产许可制度下，新药技术转化困难，影响了新药研发者的积极性。

    这是因为研发机构获得新药证书后如果自身不投资建厂，就必须进行技术转让，否则无法获得药品批准文号，也就不能进行生产，新药因而无法面世。在本身就有待健全、规范的药品研发现状和药品技术转让体系下，既然无法拥有最终成果和市场权益，还不如“短平快”见利益，以至于科研单位追求短期利益，“卖青苗”现象相当普遍。其恶果是：研发机构卖青苗卖不出好价钱，研发投入不能得到很好的回报，研发经费不足，研发的良性循环局面难以形成；因为卖青苗，研发者的责任心问题有可能会使得研发资源挖掘不充分，造成研究资源的浪费。

    而药品从生产到上市的效益需要时间的积累才能显现出来，研发单位由于前期投入过大，再加上自行建厂的巨额固定资产投资，资金的周转往往遇到困难。一个企业要获得市场优势，除了拥有足够好的产品，往往还需要对原产品不断的改进、创新或开发新的产品。如果研发机构的重心放到生产中，必然导致其科研资金的短缺，这也在一定程度上限制了对新药研发的再投入。

    此外，新药研发者将技术成功转让给药品生产企业后，药品上市之后所带来的收益往往与研发者无关或关联性不大（取决于转让协议的约定），一方面可能会使研发者将一个技术多次转让（暗箱操作）或分阶段转让，导致“一女多嫁”现象，“研发的重复”必然导致生产的“低水平重复”，将导致药品市场的无序竞争；另一方面会导致研发者进一步研究改进该技术的积极性降低，对相关新研发动态的关注也会减少。而接受转让的生产企业由于对技术信息的缺乏，容易忽略技术研发的重要性，往往更多地关注手中现有技术所能带来的利益，不利于新药技术的发展。因此，研发者改进和挖掘技术潜力的积极性不高，研究资源存在一定的浪费，同时“研发的重复”必然导致生产的“低水平重复”，导致药品市场的无序竞争。

    第二，生产重复建设现象严重，设备利用率不高

    一些研发项目，因为找不到合适的药品生产企业而无法实现技术转让，不得不新投资建厂，导致生产企业数量增多，还产生了不少品种单一、专业化水平低和不具规模化优势的小型药品生产企业。更常见的是，由于我国药品批准文号只颁给生产企业，为拓宽药品生产剂型范围，企业不得不新建生产线。这样，医药市场不乏出现一边是不得不上新生产线的火热建设场面，一边是大量闲置生产线的场景。

    我国药品生产企业在通过GMP改造后，生产水平和产能都大幅度提高。但因市场增幅有限，许多企业开工不足，生产能力闲置严重，GMP改造投资得不到及时回报。2005年7月1日~7月20日，中国医药企业管理协会对全国医药工业企业的设备利用情况开展了大规模调查，共发出700余份问卷，收回100余份。调查结果显示：我国2005年上半年医药企业总体设备利用率为55.4％，其中注射液设备利用率最高，达到71.51％以上；软胶囊的设备利用率居第二位，为70.84％；粉针设备利用率居第三位，达67.09％；设备利用率最低的为口服液，只有38.3％；其次是颗粒剂，利用率为40.95％。调查结果显示，企业生产能力过剩、新产品研发能力弱、生产企业和研发机构资金实力不足、委托加工来源过少是设备利用率低的主要问题。

    而在现行的药品注册制度下，企业接受委托生产仍然是受到较大限制的，历史上形成的生产企业“麻雀虽小、五脏齐全”的局面，随着我国委托加工政策法规的发展有了一定的好转，但远远不能解决企业开工不足、生产设备严重闲置的根本性问题，有待于药品注册制度的进一步改革，以促使药品委托加工繁荣局面的早日来临。

    因此从社会整体角度分析，社会资源的不合理整合不仅加大了社会成本，还加大了药监部门的监管难度和责任，这与我国保持可持续发展、建立与发展市场经济的要求是不相适应的。

药品上市许可管理制度（MAH）连载之四——我国实行MAH制度的必要性探讨（2）

    我国医药产业结构总是被描述成：多、小、散、乱。在我国，医药产业的产能远远过剩，社会资源难以充分利用，这次，笔者将从药监机构的新药审评、研发机构的安全责任和消费者的维权三方面继续探讨目前我国医药产业存在的问题。

    第一，批准文号大量闲置，评审资源大量浪费

    据统计，我国目前有176000张药品生产批件（176000个批准文号），同一组分不同剂型、包装、规格重复申报文号的现象十分突出。无论是化学药、生物技术药或中药，绝大多数均存在严重的重复注册现象，如阿斯匹林文号为756个，对乙酰氨基酚达1502个，板蓝根达1371个；阿莫西林胶囊一个剂型有420个文号、诺氟沙星胶囊达848个文号，而部分老品种数更多达5879个文号！

    图1 2005年销售额前100位药品同品种文号数分布

    但不少生产企业实际生产的品种数远远小于所持有的批准文号数。通过调研发现，有些制药企业持有上百个批准文号，而实际生产的品种仅有几个或十几个。对此我们看到，这种情况一方面极大浪费了我国药监部门的注册审批资源，一方面造成了研究和注册虚假繁荣的局面，更要看到，这些“闲置”的批准文号后面究竟蕴藏着多少“闲置”的生产资源！

    第二，药品研发机构新药研发的安全意识不强

    我国现行法律规定，药品的生产者、经营者、使用者共同对药品上市后的安全负责，但是，有关研发者对上市后药品的关注义务和责任却未有任何提及。对研发时的设计缺陷、合理风险内的药品不良反应以及当前科学水平无法预见的对人类有害的因素，研发者较生产者、经营者、医疗机构更具专业而又熟悉的知识结构，应当赋予其关注的义务。但技术研发者因已经将其技术转让而对药品上市后的任何问题不负责任，这样，一些本应在研发中得到关注的隐患和迹象，因研发者的日后无责而被忽略了。

    第三，消费者权益难以得到保障

    我国药品上市后的法律责任制度设计存在一定的缺失。对因生产质量问题、不合理用药、药品本身不良反应等导致的不良事件，看似责任主体明确，但实际上却因责任难以明晰而使责任主体之间扯皮、互相推诿，尤其是以协议形式进行技术转让后出现的药品安全问题，更难以得到切实、有效地法律防范，难免出现“三个和尚没水吃”的现象。事实上，目前我国药品一旦发生此类不良事件（不良反应），责任大多归咎于生产企业。但某些药品生产企业为新建厂房或购买新药品种大量借贷，事实上已经负债经营，一旦发生药品安全问题，企业无力赔偿，消费者的权益更是无法保障。此外，当进口药品出现安全、质量问题时，如按国内习惯追究生产企业的做法，会很不现实。因为进口药品生产企业均在境外，消费者很难直接追究，更何况在许多情况下，进口药品生产企业未必就是该药品的上市许可持有人，而仅是接受委托的生产企业，并不对药品上市后的安全负责。

    面对着现行药品生产许可制度所带来的诸多问题，笔者认为首先应该研究解决这些问题的思路和措施，同时借鉴国外先进、成熟的经验，在充分考虑我国国情的情况下，建立适合我国国情的药品上市许可人制度，适当放宽对药品上市许可持有人的范围。

    从整个药品上市许可制度的发展来说，欧美的规定较为详细，在发展过程中凸显其优越性，促进了欧美各国新药的研发和创新，其中欧盟的规定比较完备和详尽。此外，日本与我国情况比较类似，在2004年药品法修改时，建立了上市许可持有人（MAH）制度。因此接下来的几期博文中，笔者将着重介绍欧盟药品上市许可制度的规定和日本药品上市许可制度改革的始末。最终通过初步设计适合我国国情的上市许可制度模式，完善我国药品监管的法律法规，与现行制度实现平稳过渡，促进和保障制药行业的健康快速发展。

药品上市许可管理制度（MAH）连载之五——欧盟药品上市许可人制度

  前几期的博文中，笔者简单介绍了MAH制度，同时也分析了我国现行的上市许可制度所暴露的一些问题，接下来，笔者将先介绍欧盟的上市许可制度。

   欧盟作为制药强国，其对药品上市审批和许可方面的相关规定也较为成熟。前文中，笔者也有介绍，欧美对药品上市许可有着相类似的规定，虽然没有明确的提出所谓药品上市许可与生产许可分离的制度，但是从建立药品上市许可制度开始，就将药品的上市许可和生产许可分成两部分进行管理。

   欧盟对药品实行“上市许可持有人（Marketing Authorization Holder， MAH）”和“生产许可持有人（Production License Holder）”相分离的药品市场准入制度，使得药品上市许可与生产企业不再捆绑。

由于欧盟是多个成员国联合组成，故药品上市许可的审批程序既要考虑欧洲经济一体化的整体性，又要兼顾各成员国独立自主的个体性，因此药品上市许可的审批程序也经历了成员国审批程序、集中审批程序、互认可程序发展历程，现如今这三种审批程序并存。

   上市许可申请人（Marketing Authorization Applicant，MAA）可以依据所申请产品的种类，强制性或自主地选择最合适的申请程序（审批程序）进行申请。集中审批程序下，EMEA充分利用多国的专家资源来完成对所申请药品的安全性、有效性及质量等方面的审评，审评结束后EMEA向欧盟委员会提出倾向性意见，欧盟委员会依据此意见决定是否给予该产品欧盟层面上的上市许可证。成员国审批程序下，成员国的药品监管部门按照各自药品审批的相关法规、申报程序以及技术要求对药品进行审评并决定是否给予其上市许可证。

   在生产许可与上市许可分离的机制下，MAH与生产商可以是两个独立的个体。MAH可以将产品委托给不同的生产商生产，生产的地点可以在不同的企业。但在MAA申请药品的上市许可之前，必须确定其药品的生产厂商、生产方法以及该生产商是否获得生产许可。审批机构将对MAA提供的所有申请文件进行检查或核实，符合相关要求后，该产品可能获得上市许可的批准。

   MAA提交申请、获得药品上市许可证后，即成为MAH。MAH必须对药品上市后所发生的全部问题负责，而药品的生产许可持有人和销售许可持有人对药品上市许可持有人负责。

药品上市许可管理制度（MAH）连载之六——英国药品上市许可人制度

   上次博文中，笔者介绍了欧盟的有关MAH制度，而英国有一套自己的许可证管理制度，这次，笔者将介绍英国的许可制度，期望能使读者将两者进行对比，从而引发思考。

英国作为欧盟成员国之一，首先要遵循欧盟统一的规章和指令，因此英国也实行“上市许可制度”，同时英国有明确的执照许可制度。

   英国最重要的药事法规是1968年颁布的《药品法》，这部法律的最大特点就是制定了“发照系统”，规定在英国进行药品的生产、销售、供应或进口都必须具有相关的执照，临床试验的证书或豁免材料。共有四种执照：产品本身必须有一种叫做“上市许可”的执照，即是“产品执照”；另外，那些处在药品不同阶段的生产商或者分销商需要一些许可证件，即生产商执照和批发商执照；对于那些正在进展之中的新产品，在它们进行人体试验之前也是需要经过许可的，即临床试验的许可执照。

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   英国的生产执照

   英国的生产执照适用于许多药品种类的生产，而不是针对单一药品的。生产执照持有人必须具有合适的厂房、设备并具备相关知识的职员。通常在生产执照颁发之前，药品主管当局会对申请生产商进行考查，主要是考查其厂房、设备、相关人员的资历以及是否对药品的生产、包装记录采取了稳妥的维护工作。

生产最终药品（成品）的生产厂商必须具有生产执照，包括完全或部分生产者、分工中各种过程、包装、产品展示和进口。然而，当包装及产品展示中的准备活动、分工、改变等活动单独作为零售补给，且在注册药房或医院中药师的监管下完成时，并不需要生产执照。

   生产执照一般授权给持有人，但只有在他同时具有产品执照或者是按产品执照持有人的指令生产时，才可以生产、包装这一药品。生产执照的持有者可以遵照许可证从事生产或组装任何相关医疗产品的储存与分销活动，而不需要另外的批发许可证。但其必须按照相关规定履行一定的义务。

   生产执照的持有者必须遵守与相关医疗产品生产者与装配者有关的一定职责。

   英国的“上市许可”执照

   如果向英国提交上市许可申请，则该申请是针对成员国审批程序(INP)或MRP/DCP提出的。由于这三种申请都是基于INP，根据英国的药品立法，申请人在英国的上市许可权是以“产品执照”的获得作为证明。MHRA执行了一套系统来对药品的上市许可申请进行审批，其对那些符合安全、质量、疗效标准的药品授予上市许可（即以往的产品许可证），通常这个证件在进行配药或者药品上市销售时是必要的。

   这项许可覆盖了所有与医药产品上市销售相关的主要活动。在作出是否授予许可证之前，评审者经常要借鉴独立评审专家的意见，其中关于药品安全性，质量和疗效的意见来源于依据药品法所设立的药品咨询机构，包括人用药品委员会；这些咨询机构是由部长任命的独立的评审专家所组成的。

   MHRA的官方文件指出：上市许可的申请主要是制药企业，但是只要能提供必要的数据支持，任何人都可以申请。这种“必要的数据”是要经过MHRA的医学、药学和科研人员的综合评估，能够充分证明其能满足预期的用途并且足够的安全、疗效足够的好。

   如果执照局准备拒绝一个产品执照申请，它必须要与相关的顾问委员会（CHM）磋商。当然，如果执照局拒绝了该申请，申请人有权以书面或口头形式向委员会申诉。如果申辩以后，颁发执照的申请还是被拒绝，这时申请人还有权向药品委员会申诉。

   可见，英国药品的上市许可和生产许可也在不同的执照核发系统下实现了明确的分离。

药品上市许可管理制度（MAH）连载之七——日本药品上市许可制度（1）

   在前两期中，笔者介绍了欧盟以及英国的上市许可制度，而在我们的邻国——日本，也实行了MAH制度，日本在实施MAH制度后，有哪些变化与影响，这是值得我们深思的地方。

   日本药事法改革的背景

  上世纪60年代起，日本，与我国类似，实行的是生产许可和上市许可合并的制度；而在这种严格的审批制度下，使得日本无法很快得到世界上25%左右的最新和最先进的药品，因此，厚生劳动省（MHLW）在2005年不仅做了结构调整，同时也对审批的政策法规作了调整。

首先，日本MHLW大幅度的改变了药品和医疗器械注册和上市管理的要求和程序。2004年4月，药品和医疗器械管理局（PMDA）成立，该机构致力于创造一个更有效率和透明化的药品和医疗器械的注册审查程序。PMDA的成立，有助于缩短药品和医疗器械的审批时程。

其次，MHLW对药事法进行修订。PMDA启动一年后，2005年4月1日新药事法生效。MAH制度的建立是新《药事法》中最引人注意的变化之一，这是针对药品审批和发证管理制度的修订，实现了从“生产许可（或进口许可）”到“上市许可”的转变，阐明了MAH对药品、医疗器械安全性和质量的管理控制职责。

       日本药事法改革前后的上市许可管理系统的对比

       新的药事法则将生产许可和上市许可的申请相互独立，产品的上市许可申请由MAH提出。与欧美不同的是，日本直接提出了“上市许可人（MAH）执照”这一制度，拿到某一类的MAH执照后，才可以提出具体产品的上市申请。而在欧美，申请人提交了具体某一产品的上市申请后，若通过审批，申请人便成为“上市许可持有人（MAH）”，每种产品都有一个它对应的MAH。

       2005年日本药事法第12条规定：“要开办药品、类药品、化妆品或医疗器械销售企业的个人，必须根据不同的企业类型获得销售企业许可证。”该销售许可证的持有人即为“MAH”。有以下7类许可证：

（1）1类药品销售企业许可证：销售处方药

（2）2类药品销售企业许可证：销售除处方药之外的药品

（3）类药品销售企业许可证：销售类药品

（4）化妆品销售企业许可证：销售化妆品

（5）1类医疗器械销售企业许可证：销售特殊控制的医疗器械

（6）2类医疗器械销售企业许可证：销售受控制的医疗器械

（7）3类医疗器械销售企业许可证：销售常规医疗器械

       所以说，日本的MAH是某一类医药产品销售许可证的持有者，得到销售许可证后，可以申请此类药品或其他产品，拿到药品的销售批件后，即可上市销售。

       除此之外，要在日本境内开办药品、类药品、化妆品或医疗器械生产企业，也必须根据生产类别获得生产企业许可证，生产类别由MHLW相关法令规定。

       销售许可证（MAH许可证）和生产许可证的获得是进行上市许可申请的前提，但这两证不一定由同一家企业或机构获得，他们之间可以建立合同关系。

药品上市许可管理制度（MAH）连载之七——日本药品上市许可制度（2）

    在这期博文中，笔者将接着介绍日本的MAH制度，此次将着重介绍日本MAH制度的职责。

   日本MAH的要求及职责

   2005年日本药事法对MAH的基本要求有以下三点：

   （1）MAH必须是日本境内的；

   （2）符合GQP（Good Quality Practice）和GVP（Good Vigilance Practice）的要求，即有能力对其产品进行质量控制和确保其上市后的质量安全；

   （3）MAH根据医药产品的风险级别必须雇佣三名有资质的全职管理者：总经理——需任命药剂师为总经理，对MAH的职责进行总的监管，确保良好的营销以及产品的质量和安全标准；质量保证主管——依据GQP检查产品的质量，负责为生产商监管运输和接货，并把生产和质量控制过程改变的信息通报给MHLW，为每种产品建立和确定发放标准，一旦药品召回，要进行所有必要的信息沟通；上市安全控制主管——负责GVP规范的实施，在产品上市后监管产品的安全；如果有任何不良反应或召回发生，该控制系统主管负责将信息报告给MHLW。这就是所谓的“生产/销售三人管理”，是MAH系统的核心。

图3 MAH组织结构图

   上述三人应当监管、审查、评价产品的设计和生产过程，监督文件管理，并提供教育资源和培训机会；其次，他们还要通过检查客户的投诉，采取预防和改正措施来保证客户对产品的满意度；最重要的是，他们应对产品的安全性和疗效负责。此外，药事法中还特别指出，不良反应事件发生后最好的补救措施就是MAH尽快告知PDMA以确定最佳行动方针。因此，这三个控制主管要负责决定怎样以及什么时间向PDMA汇报不良反应事件。

   而对于国外生产企业生产的药品、类药品、化妆品或医疗器械出口至日本，也统一采用MAH管理，从而提高药品和医疗器械的质量和安全控制。国外医药产品生产企业要想把自己的产品出口到日本，其生产企业必须接受MHLW的注册或认证，并在本国选择代理的MAH（即D-MAH，D-MAH可以由分销商或独立的第三方任当，如果公司在日本有办事处可以委派自己作MAH。）；同理，如果是本国的MAH想从国外进口产品至日本，必须从国外生产企业处获得其生产工厂在日本MHLW注册的证明。

       MAH，D-MAH均应对生产商在市场上销售的产品质量和安全等全部问题负责，其主要责任可归纳为：

   （1）确保产品在市场上的买卖、质量以及安全标准；

   （2）与所有的日本药品管理部门有重要联系；

   （3）帮助及时报告药品的不良反应和其他安全性问题；

   （4）检查GQP、监督运输、获取生产方法；

   （5）建立和确保每个产品的发布标准；

   （6）代表生产商获得政府进口许可证；

   （7）将从日本药品管理部门获得的PAL证书和每个设备的其他文件交给制造商；

   （8）将生产和其他流程中的变化报告给药监人员。

药品上市许可管理制度（MAH）连载之七——日本药品上市许可制度（3）

   接着上期，笔者此次将重点介绍日本在修改药事法后实行MAH制度对制药企业的影响，同时看有哪些地方值得我国借鉴。

   MAH制度引入后对日本制药企业的影响

   05年《药事法》引入了新的生产许可和销售许可，即MAH制度，这项改革使得药品生产和销售的分离成为可能，这种改变使得制药业可以将其生产部门剥离出去，市场中的产品质量责任由生产商和供应商负责。

   从此，彻底的生产外包成为可能，因此日本很多主要的制药公司开始进行重组，剥离其生产部门，使生产和销售逐渐分离，委托专门的生产商进行产品的生产，使得产量提高。同时为保证委托生产的质量，受托方必须在先进的生产条件和符合GMP原则的质量控制体系下产出高质量的产品，同时能否在最终期限前完成生产和运输也将作为挑选的标准。另外，受托方生产的是多种产品，并且批量不大，可以要求其更高效率的生产和更加严格的质量管理，如针对多产品、小批量的特点，优化生产计划；采购计划符合生产计划；成本控制与产出相联系；生产控制和质量符合GMP原则。

   此外，MAH制度也为非日本本地的药品生产商带来了机遇，通过委托生产、合同生产，使得日本制药公司可以选择劳动力价格相对低廉的国家进行生产，从而也使得日本制药业降低生产成本成为了可能。但无论在哪里，任何在日本销售的药品都要有日本的药品生产许可证，并符合日本cGMP的要求，厚生省会对国外的向日本供应药品的工厂进行检查，并授予证书。

   在这种法律体系下，获得药品上市许可的单位可以将产品委托给任何一家通过GMP认证的生产企业生产，但药品的质量、不良反应等一切责任都由拥有药品上市许可的机构即MAH负责，接受委托的生产者只对生产负责，必须完全按照委托人要求的工艺条件和质量标准进行生产。

   此外，MAH制度也使得从事研发的公司可以依靠自己的力量推进新药的开发，而不必在昂贵的设备上进行投资。

因此，日本的05年药事法改革引入MAH制度在一定程度上促进了日本制药业进一步的发展，为新药研发和委托生产提供了更好的政策环境，同时也加强了MAH的责任，一定程度上保障了药品上市后的安全，为我国药品上市许可制度的改革提供了丰富的经验和实践的证明。

在我国现在制度下，如何进行改革，如何实行MAH制度，缓解现行暴露的问题，是个非常艰难的问题。对欧美、日本等发达国家的经验如何进行借鉴，这都值得我们考虑。在下期博文中，笔者将对我国的MAH制度进行简单的设计。

药品上市许可管理制度（MAH）连载之八——设计我国药品上市许可人制度（1）

   笔者在之前的一系列博文中阐述了药品上市许可持有人制度（Marketing Authorization Holder，简称MAH制度），同时也介绍了欧美和日本的现行MAH制度，分析了我国现行制度下的一些不足，笔者认为我国应当实行MAH制度。但在考虑建立我国MAH制度时，一些问题也浮出水面，我国应当如何建立MAH制度？应当设置怎样的门槛？设置什么样的责任？

   在欧盟，药品上市所有人可以是法律意义上的自然人，但事实上，并没有自然人成为所有人的先例。考虑到道德意识的问题，欧盟尚且如此，不难想到，我国的MAH制度照搬欧美、日本的制度绝非可行；与此同时，西方国家的医药产业集中度较高，往往由几大制药巨头占据药品生产、研发、销售的主要市场，而我国现行医药行业的基本情况与发达国家尚有差距，且具有特殊的国情，因此在我国建立MAH制度必须兼顾我国国情，着重考虑MAH的责任承担能力，以更好地保障消费者的权益。

   我国应当建立MAH制度，而只有获得MAH资格后方可进行药品注册。

笔者认为，我国更适合借鉴日本2005年药事法改革中提出的MAH制度，并结合我国国情，建立“MAH资格准入模式”的MAH制度。

   首先，符合要求的MAH申请人向药监部门申请MAH证书，经批准合格后，获得MAH证书。

   其次，药品上市许可持有人负责药品的上市申报注册。药品符合安全、有效、质量可控后获得药品批准文号，当然，MAH可选择自行生产或委托其他符合资质的生产企业生产。若MAH是非生产企业时，申请人应递交除药品上市申报材料外，还应包括与生产企业签订的合同、生产企业的具体信息、生产企业获得生产许可的文件、生产企业的生产方法和对生产过程的控制手段。

   最后，药品上市许可持有人负责药品上市后的销售、承担与持有药品有关的所有责任。

药品上市许可管理制度（MAH）连载之八——设计我国药品上市许可人制度（2）

   接着上期博文，笔者继续开始介绍对我国MAH制度的设计想法。

   目前，我国还不具备对药品上市许可人完全放开的条件，为确保药品上市许可持有人有足够的能力对上市后的药品负责、保障消费者权益，应对MAH的准入，从机构资质和资金两方面进行限制。

   1、申请MAH必须为法人机构，并设有上市后安全管理机构。

   我国制药行业发展整体仍处于起步阶段，整体社会的诚信道德体系尚未健全，因此，我国MAH的申请人应为能承担相应法律责任的法人机构。

   此外，MAH申请者必须设立一个上市安全管理部门，其中设有专门的上市后安全性主管、上市后质量安全主管以及药品上市总负责人，作为进行MAH申请的前提条件。

   2、对药品上市许可持有人设立资金等方面的准入限制，推行区别对待政策。

   为了确保药品上市许可持有人有足够的能力对上市后药品负责，应对申请MAH的机构从注册资本、资产总额、年销售收入、年利润总额、投保基金五个方面加以限制。

   但可应根据我国国情，对不同性质的生产企业和研发机构设立不同的资金准入标准。对高校、大型国有研发机构，由于其科研性较强质，可以采取区别政策，对其资金限制和条件可以适当放宽。

   3、暂仅允许药品生产企业、大型研发机构作为药品上市许可申请人

   为更好保证MAH持有人的责任，我国应暂时仅应允许药品生产企业和满足条件的大型研发机构进行MAH的申请。待制度成熟后，其他方面可逐步放开，亦可放开到拥有GSP认证资质和相应注册资金的商业公司、甚至是其他性质的法人机构。

   4、允许不满足条件的机构间联合申请，共担责任

   研发机构由于其科研性质、资金等不可能与生产企业等量齐观，因此除了在设置标准时采取区别政策外，还应给予大型研发机构一定的政策。如可以允许研发机构与其委托生产的生产企业联合申请，彼此间通过订立合同的方式确立彼此之间的连带责任关系，成为研发机构与生产企业的利益结合体，在合作中“风险共担，利益共享”。因生产企业要承担连带责任，必然要对研发机构的实力、信用、风险、产品的情况等多方面做考察，一定程度上保证了研发机构的责任承担能力，也有利于资源更合理的配置。

   另一方面，对于不满足资金等条件的生产企业间也允许其“联合申请，责任共担”，既有利于保障消费者的权益，也在一定程度上避免了过多小型医药生产企业面临的“生存危机”。

   在明确了MAH持有人的责任后，应当加强药品上市后安全监管。

   1、 MAH持有人应确保药品上市申报过程中所有数据、资料的真实性。

   MAH持有人在药品申请过程中应确保所有资料和数据的真实、准确，并按规定保存一定的年限。

   2、设立专职人员，负责药品上市后风险管理。

   MAH持有人需建立相关的药品安全部门，并设立专职人员，负责上市后药品不良反应的搜集、控制和报告系统的管理，以便及时的发现问题和进一步的分析研究。

   3、随时监督检查所委托的生产企业的GMP实施情况。

   若MAH持有人是药品的非生产企业，应与生产企业签署书面协议以便保证生产操作遵守GMP等相关规定，MAH持有人应随时检查生产企业的GMP实施情况。

   此外，药监部门可以通过与MAH持有人对药品生产、经营构成“双重监督”作用，加强药品上市后安全监管，保证药品的质量，保障消费者权益。

   4、完善其他相关配套法律法规的支持，保障MAH持有人责任承担能力。

   为保证MAH制度的顺利实施，国家还应出台相应配套的法律法规来规范市场，保证药品的安全和质量、保障消费者权益。

品上市许可管理制度（MAH）连载之八——设计我国药品上市许可人制度（3）

   在探讨了药品上市许可持有人的职责后，国家也应当对现行的一些不足进行改进，完善现行医药的一些制度。

   1、完善我国药物警戒制度

   虽然我国药品不良反应监测、药物警戒和药品风险管理的理念已经逐渐渗透到药品安全监管的各个领域。但现有的法律法规尚未进行明确规定，企业自愿报告存在制度性缺陷，导致药品的再评价等难以形成有效的监管“链条”。

   因此，我国应进一步完善药物警戒制度，规定MAH持有人在药物警戒、药品风险管理中的责任，明确MAH持有人应承担包括研发、临床研究、审批、上市后等药品整个生命周期内的风险信息的搜集、跟踪、分析评价及采取必要的控制措施等责任。

   2、建立药品不良反应救济基金制度

   在现行法律法规的框架下，处理药害事件主要依据是《药品管理法》、《产品质量法》和《医疗事故处理条例》等，但尚没有药品不良反应损害救济的规定，药品不良反应损害现阶段不能通过诉讼获得救济。

   因此，我国迫切需要建立药品不良反应救济基金制度，一旦发生药品不良反应时，可从不良反应救济基金中先行给予救济，缓解患者的“燃眉之急”。在一定程度上，也保障MAH持有人对药品发生不良反应事件的承担能力。

   3、探索强制性药害商业保险制度

   除考虑由MAH持有人和政府共同建立不良反应救济基金外，我国应进一步探索、药害赔偿商业保险机制。一则保障企业赔付能力，保证受害者权益，二则由保险公司赔付，规避企业资产大量赔付的风险。

   MAH持有人作为药品安全的第一责任人，在进行申请前必须强制性购买药害商业保险，以加强其责任承担能力，其保险比例依其信用度及上一年度发生药害事件的频率而定。

   4、引入“民事赔偿责任优先”原则，建立惩罚性赔偿制度

   药品安全事件发生后，我国对生产企业首先采取行政处罚，而因此造成的重大损失的患者却常常面临索赔难的境地。因此建议在建立MAH制度时，引入我国《食品安全法》中所提出的“民事赔偿责任优先原则”，即“先进行民事赔付再对其进行行政罚没”的特殊民事制度，切实保护患者的合法权益。

   同时，建立惩罚性赔偿制度，合理确定适当惩罚性赔偿的比例，一方面提高MAH持有人违法违规成本，另一方面对MAH持有人起到威慑作用，促使MAH持有人严格按照法律规定承担责任并明确其民事、刑事等责任。

   在现行的制度下，我国的MAH制度实施还需要一些时日，根据我国目前的实际情况，为顺利推行MAH制度，可以采取“特定区域、特定剂型、新药优先试点推行”的方案。如选择江苏、上海等医药发达省份，对特定的、低风险的、重复投资过多的剂型领域（片剂、胶囊、口服液等）先行试点，允许一部分条件好的药品生产企业、研发机构先申请MAH。而对于新药上市申请，直接全部推行MAH制度。通过试点方案，逐步完善MAH整体制度设计，并以立法形式确立，促进我国制药业的快速稳步发展。