优生优育-产前筛查和诊断

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核心要点

  1. 在过去10年里，DNA测序变得更快且更便宜，这主要得益于下一代测序（NGS）技术的迅猛发展。如今，NGS技术正快速地被广泛应用于常规临床实践中，应用领域包括实体肿瘤、血液恶性肿瘤、遗传性疾病、传染性疾病、无创产前检测（NIPT）和胚胎植入前遗传学诊断/筛查（PGD/PGS）。

产前筛查

产前筛查定义及其原理

  1. 产前筛查（Prenatal Screening)是指通过经济、简便和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现怀有某些先天缺陷胎儿的高危孕妇，以便进而进行诊断，以最大限度地减少异常儿的出生。血清学标志物产前筛查已成为非侵入性产前诊断的重要方法。目前产前筛查的两种主要疾病是唐氏综合征（Down’s Sydrome，DS；又称21三体综合征）和胎儿神经管缺陷（Neural Tube Defects，NTDs），也包括一部分18三体综合征。产前筛查可以在妊娠早期（7～13周）或中期（14～21周）进行。目前用于产前筛查的血清学标志物有：甲胎蛋白（AFP）、游离β-绒毛膜促性腺激素（F-β-hCG）、游离雌三醇（uE3）、妊娠相关血浆蛋白（PAPP-A）、抑制素A（inhibin A）等。产前筛查实验测量通用评价指标为中位值倍数（MOM），正常妊娠特定的MOM=标本检测浓度/相应孕周中位值浓度。产前筛查系统由体外诊断试剂、检测仪器和筛查分析软件组成。检测仪器配合体外诊断试剂检测出孕妇血清中标记物（AFP、F-β-hCG、PAPP-A等）的浓度，将检测数据及孕妇相关因素输入筛查分析软件中，即可得出唐氏综合征（DS）和神经管缺陷（NTD）筛查的结果。由于目前的技术水平的限制，产前筛查技术都不能做到筛查100%正确。假阴性病例因此会误诊，假阳性病例一般在产前诊断实验时被纠正。

唐氏综合征的产前筛查

  1. 唐氏综合征是人类最常见的一种染色体病，发病率约1/800～1/600，男性多于女性。1866年英国医生Langdom Down 首次对此病进行临床描述，因此命名称为Down，s Syndrome，简称DS。1959年Lejeune首先发现本病的病因是多了一条21号染色体，故又将其命名为21三体综合征。唐氏综合征的主要临床表现：严重智力低下、愚型面容，约50%伴有先天性心脏病、小头畸形等发育异常。目前对DS尚未有治疗方法，因此通过产前筛查找出高危孕妇，对其进行产前诊断是防止患儿出生的重要手段。
  2. 以孕妇年龄作为筛查指标。最早用于DS的筛查指标为孕妇年龄。早期研究发现，DS的发病率随孕妇年龄增高而增高，1977年Hook和Chambers报道了孕妇年龄在20～30岁之间，发病率呈线性增加，而在33岁左右呈对数增加，孕妇年龄为35岁时，发病率约1/384，40岁时约1/110，比30岁时增加了8倍，如图1。一般认为35岁以上的孕妇是DS的高危人群，是要进行羊膜腔穿刺的指征。但深入研究统计发现，若仅以孕妇年龄≥35岁作为筛查指标，DS的检出率约20%，而约80%的胎儿DS是在年龄小于35岁的孕妇人群中。因此，不少国家的筛查机构指出“DS 产前筛查应面向所有孕妇而不考虑年龄”。仅用孕妇年龄指标不够全面，应结合应用孕妇血清标志物指标或超声波形态学联合筛查诊断。
  3. 以孕妇血清标志物为筛查指标。1984年英国Merkatz等最先发现怀有DS胎儿的孕妇血清AFP含量降低，这在产前筛查史上是一个划时代的进步，建议将AFP作为35岁以下孕妇胎儿DS的筛查指标。这一发现很快被其它实验室证实，1987年Bargot发现怀有DS胎儿的孕妇血清中的hCG的水平是正常孕妇的2倍，以孕妇年龄再结合血清中hCG检测，DS的筛查率可达到63%。1988年，Canick等发现怀有DS胎儿的孕妇血清中uE3的水平比正常孕妇低25%。同年，伦敦Bartholomews医院Wald提出AFP、ß-hCG、uE3三联的筛查方法。1994年美国妇产科学院向全美医学界正式推荐这一组合，并得到广泛应用，一直至今。在上世纪90年代，有学者还相继发现PAPP-A、inhibin A、糖原抗原125（CA-125）等与孕妇怀DS胎儿有关。也将逐步应用到DS的产前筛查中。
  4. 甲胎蛋白（AFP）：是胎儿血清中最常见的蛋白质，1956年由Bergstrandh和Czar在人胎儿血清中发现的一种甲种球蛋白。早孕期由卵黄囊产生，晚孕期由胎儿肝脏大量产生。胎儿血中的AFP经排尿进入羊水并通过胎盘屏障渗入母血。孕10周即可在母血中测出AFP，孕11～20周AFP浓度呈线性升高，32～34周（有文献为28～32周）达到高峰，以后逐渐下降，分娩后几天降为0。且孕早期以AFP单项筛查胎儿染色体异常无意义，因此母血中AFP的检测在孕中期14～20周进行。正常孕妇血中AFP含量变化见图2与表1。当孕妇胎儿患DS时，由于胎儿生长发育迟缓，组织器官发育不全，肝脏、胎盘的功能不良，合成AFP能力降低，致使孕中期母血清AFP水平下降（一般<0.5MOM，有的以<0.4MOM或<0.7MOM为标准）。但当胎儿出现开放性神经管缺损或腹壁缺损时，破坏了阻止AFP外溢的胎儿屏障，使胎儿体内高浓度的AFP释放，渗透入母体循环，引起母体血清中的AFP显著升高。因此，AFP也可作为神经管畸形的筛查指标。
  5. 绒毛膜促性腺激素（hCG）：是胎盘的合体滋养层分泌的一种糖蛋白，为胎盘中最重要的激素，由α和β亚基组成，两个亚基可彼此结合，也可游离于血液中。孕妇血清中的hCG主要以完整的形式存在，游离形式的β-hCG（F-β-hCG）占总hCG的1～8%。妊娠期母血清中β-hCG水平呈双峰曲线，第1峰于妊娠12周前后（一般8～10周或9～12周），15周后出现生理性下降，20～32周维持低而平稳水平，26周达最低。第2峰于妊娠37周，明显低于第1峰，至妊娠足月时稍有下降。在妊娠11周内，血清β-hCG的含量与孕龄密切相关，随妊娠进展呈直线上升，孕龄每增加1天，β-hCG平均增加1.53IU/ml（hCG约每1.3天上升2倍，如未达到此水平，此次妊娠可能是输卵管妊娠—宫外孕，应动态观察），分娩后急剧下降，产后4天降至1 IU/ml，产后9天基本消失。正常妊娠母血清hCG含量见表2与表3。胎儿患DS时，胎盘重量低于正常水平，组织器官发育不全，肝脏、胎盘的功能不良，因此孕妇血清中hCG浓度下降要比怀正常胎儿的孕妇晚3周左右，致使孕中期（约20周左右）母血清中的hCG浓度呈高水平状态，怀DS儿孕妇血清中游离的β-hCG浓度比正常孕妇至少高2倍（一般>2.5MOM），如图3。
  6. 游离雌三醇（uE3）：是雌二醇（E2）和雌酮（E1）的代谢产物，在非妊娠女性中浓度很低，而在妊娠后期浓度则明显增加。只有约9%的E3在血液循环中游离为uE3。在妊娠后期E3由胎儿肾上腺、胎肝和胎盘大量合成，反映了胎儿和胎盘双方面的功能。母体血清E3约90%来自此合成途径，少量由母体卵巢前体生成。E3生物合成途径的中断将导致母体血清E3低水平。造成E3途径中断的情况：胎儿宫内发育迟缓、无脑畸形、胎盘硫酸酯酶缺乏、死胎、染色体异常等，缺乏E3的孕妇分娩期将推迟。在胎儿正常发育的情况下，其母体内uE3含量自29～34周逐渐上升，35～36周开始快速上升，在41～42周（37～38周或40～41周）达高峰，正常妊娠孕妇uE3参考值见表4与图4。uE3被用于胎儿DS筛查主要在孕中期，应注意正常妊娠孕妇uE3是孕中期变化最大的指标，必须核对孕周。在孕妇怀DS胎儿时，母体血清中uE3表现为降低异常（一般<0.7MOM）。目前uE3已是多标记联合筛查中用得相当普遍的标记物之一。
  7. 妊娠相关血浆蛋白（PAPP-A）：是一种大分子糖蛋白，PAPP-A由胎盘合体滋养层和蜕膜产生，属于α2巨球蛋白，具有激活补体，起免疫抑制的作用（其生物功能目前尚未完全清楚）。早在1974年Lin等首次报道了孕早期母血中PAPP-A的研究，指出PAPP-A起源于绒毛周围纤维蛋白，其水平随孕周增加而增加。后来诸多学者分别在孕早期应用PAPP-A结合F-β-hCG（或hCG）作为DS筛查指标，证实PAPP-A是一种最有意义的标志物。Wald等及Haddow等在综合归纳了9个国家21个产前筛查诊断中心的研究结果的基础上，用孕妇7种血清标志物以不同组合作筛查指标进行比较，结果显示，PAPP-A诊断DS效果较满意，特别是结合F-β-hCG组合时阳性检出率可达60%，其中假阳性率仅为5%。Zimmermann等检测了1151例21三体和18三体患者的PAPP-A水平，中位数的倍数分别是0.51和0.08 ，结果显示PAPP-A可作为妊娠DS胎儿产前筛查一个独立的标志物。 孕早期就可以在母体血清中检测到PAPP-A（单胎受精后32天，双胎受精后21天即可在孕妇血清中检测到），随着妊娠进展，母体PAPP-A水平升高，到妊娠足月时达到高峰，此时母血PAPP-A浓度是羊水的10倍，产后6周即测不到。而整个妊娠期间，胎血中测不道PAPP-A，这是因为PAPP-A分子量大，不能透过胎盘进入血循环。PAPP-A具有以下优点：在孕早期阶段，母血中即可测到。当其他妊娠蛋白水平开始下降时，母血PAPP-A水平仍在升高，它是唯一的一种在母血中浓度最高，羊水中次之，胎血中不含有的妊娠蛋白。由于DS胎儿的器官包括胎盘均发育不全，胎盘合体滋养层功能下降，合成PAPP-A减少，因此怀有DS胎儿的孕妇，其血清中PAPP-A一般低于0.25MOM～0.51MOM。在孕早期低水平的PAPP-A是筛查染色体异常胎儿的很好指标，尤其是DS胎儿，阳性检出率可达66％。此外，有自然流产、异位妊娠、胎儿生长迟缓、胎死宫内时，孕妇血清PAPP-A亦呈低值，这与胎盘功能不全，使其合成减少有关。正常妊娠孕妇血清PAPP-A参考值见表5与图5。该指标在孕早期较为敏感，检测PAPP-A前最好以B超检查确定孕龄，孕14周后21三体妊娠与正常妊娠无明显差别，PAPP-A的最佳筛查时间为妊娠10～14周，<0.5MOM应作产前诊断。PAPP-A<0.5MOM也可见于胸腹腔积液、双肾积水、腹水、羊水过多、死胎等；PAPP-A>2.5MOM可见于唇裂、尿道下裂等。
  8. 抑制素A（inhibin A）：被认为是一个由合胞体滋养层产生的化学物质，1992年有学者开始研究其与DS胎儿的相关性，研究发现孕妇血清中与DS胎儿相关的主要物质是二聚体抑制素A。Aitken等研究发现，在妊娠7～8周检测二聚体抑制素A，怀DS胎儿的孕妇血清中二聚体抑制素A浓度较正常孕妇的高出2倍。进一步结合AFP、hCG能大大提高DS的检出率，在一些多标记联合筛查中发现其作用不可忽视，甚至超过uE3的趋势。
  9. 糖原抗原125（CA-125）：为一种大分子量糖蛋白，其生理功能目前尚有争议。1990年Cherk等报道孕早期孕妇血清中糖原抗原125水平高于正常值，可能与胎儿自发流产和DS有关。1997年Wenstrom等用研究数据统计表明，这一标记在筛查DS胎儿时，其阳性率可达45%，并认为这一标记可用于多标记联合筛查。

胎儿神经管缺陷的产前筛查

  1. 胎儿神经管缺陷（Neural Tube Defects，NTDs）是出生缺陷最常见疾病类型之一，其发病是由于受精后20～24天内神经盘折叠过程中神经管不能闭合导致的。多数的神经管缺陷是开放性的，神经组织完全暴露或仅仅盖有一层薄薄的透明膜；只有极少部分损伤是闭合性的，神经组织由皮肤或一层很厚的膜完全覆盖。无脑畸形、脊柱裂、脑膨出是神经管缺陷三种主要类型。
  2. 1977年首次报道血清中AFP水平升高和开放性神经管缺陷畸形有关，因为开放性损伤时胎儿体内高浓度的AFP有可能通过胎儿血液循环到达羊水，再通过羊膜渗入母体循环，引起母体血清中的AFP显著升高。因此通过检测孕妇血清中AFP浓度可以进行神经管缺陷的产前筛查，可以检出80～90%的开放性神经管缺陷。在英国，由于开展了神经管缺陷胎儿血清筛查，其神经管缺陷胎儿的出生率从1960年的1/350降至1987年的1/2500,下降了86％。结果说明AFP是一个很有效的神经管缺陷筛查指标（一般>2.5MOM，它在筛查胎儿神经管缺陷中的作用是其它标志物无法替代的）。

18-三体综合征的产前筛查

  1. 18三体综合征可以用孕妇血清联合筛查，怀有18三体综合征胎儿的孕妇孕中期血清hCG、AFP和uE3水平降低，以AFP≤0.75MOM；hCG≤0.55MOM；uE3≤0.60MOM为切割值，18三体综合征胎儿阳性检出率可达出60～80%。

产前筛查血清标志物的联合应用

  1. 产前筛查各种不同血清标志物筛查特性见表6。
  2. 21三体综合征：妊娠中期母血AFP下降，uE3下降，F-β-hCG上升（三联筛查方法）。PAPP-A和F-β-hCG在妊娠10周左右有较大价值，PAPP-A下降，F-β-hCG上升，检出率达63%，这个组合已成为孕早期筛查最佳组合。有学者认为四联筛查方法（AFP，uE3，F-β-hCG，INHA）的检出率优于三联筛查方法。
  3. 神经管缺陷：孕早期母血AFP和F-β-hCG正常，PAPP-A下降；孕中、晚期PAPP-A明显下降，AFP上升。
  4. 18三体综合征（Edward综合征）：PAPP-A和F-β-hCG具有孕早期筛查18三体综合征的价值，母血F-β-hCG和PAPP-A下降；孕中期，18三体综合征母血AFP下降，uE3下降，F-β-hCG下降。
  5. 13三体综合征（Patau综合征）：血清标志物变化与是否合并神经管缺陷有关。
  6. Turner综合征：妊娠中期uE3下降，AFP改变不明显或增高。如有胎儿非免疫性水肿hCG上升，否则hCG下降。
  7. 染色体三倍体：当为69条染色体时，血清标志物变化各不相同，一般认为AFP上升，uE3下降，F-β-hCG或高或低。
  8. 死胎：孕早期和孕中、晚期死胎，母血F-β-hCG和PAPP-A均明显下降（胎盘功能破坏），而AFP升高（胎肝合成的AFP溢漏）。
  9. 多胎：AFP、uE3、F-β-hCG均升高。

产前血清标志物筛查的影响因素

  1. 影响血清标志物的因素较多，易造成假阳性或假阴性，需采取措施予以纠正。
  2. 孕周估计误差：妊娠周龄对筛查结果计算十分重要，计算方法有两种：由末次月经（LMP）日期来推算，这种方法对月经周期规律者较好，但对月经周期不规则者不适用。超声波测量胎儿的双顶骨间径(BPD)是较正确的方法。当两种方法计算怀孕天数误差超过10天时，则以BPD为准；不足十天的两法均可。
  3. 多胎的影响：双胎或多胎妊娠时，血清生化指标明显高于单胎妊娠。双胎的DS检出率要低于单胎。
  4. 孕妇体重：孕妇体重过重由于稀释作用可使AFP、uE3、hCG水平降低。
  5. 母亲自身疾病：孕妇患有一些其他疾病时，可影响生化指标。如孕妇为胰岛素依赖性糖尿病时，母血清AFP比正常同孕周孕妇低20%，而uE3和hCG水平升高。
  6. 母亲吸烟：孕妇吸烟使AFP升高3%，hCG降低3%，uE3降低23%。
  7. 种族差异：不同种族的人群正常值不同，AFP在亚洲及黑人的水平较西班牙人和白种人高，hCG在非裔美国人中较高。因此，不同种族人群应建立自己的正常值
  8. IVF与自然妊娠相比，hCG明显升高而AFP明显降低。

产前筛查流程

  1. 【产前筛查和诊断流程】卫生部关于印发《产前诊断技术管理办法》相关配套文件的通知_产前筛查诊断技术服务人员_中国福建 http://www.fujian.gov.cn/ggfwpt/zjbls/ylwsll/cqsczd/tzgg/201505/t20150528_951629.htm
  2. 中华人民共和国卫生部令 （第33号）-- 产前诊断技术管理办法 http://www.moh.gov.cn/fys/s3580/200804/f4a7b154433d4c489622c91219804b84.shtml

NIPT、PGS/PGD

  1. 【illumina】无创产前基因检测，孕期基因检查，产前诊断_Illumina中国官网 https://www.illumina.com.cn/clinical/reproductive-genetic-health/nipt.html

主要企业（试剂）

  1. 【华大基因】NIFTY®胎儿染色体异常无创产前基因检测 http://www.bgidx.cn/index.php?ac=article&at=read&did=21
  2. 【贝瑞和康】胎儿染色体非整倍体（T13/T18/T21）检测试剂盒(可逆末端终止测序法) http://www.berrygenomics.com/products/hao-cai/detection-kit/
  3. 【贝瑞和康】贝瑞和康CEO周代星：构建遗传病全覆盖的无创产前检测技术 http://www.berrygenomics.com/news/e8-b4-9d-e7-91-9e-e5-92-8c-e5-ba-b7ceo-e5-91-a8-e4-bb-a3-e6-98-9f-ef-bc-9a-e6-9e-84-e5-bb-ba-e9-81-97-e4-bc-a0-e7-97-85-e5-85-a8-e8-a6-86-e7-9b-96-e7-9a-84-e6-97-a0-e5-88-9b-e4-ba-a7-e5-89-8d/
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  7. 【安诺优达】安诺优达-测序平台 http://www.annoroad.com/Platform/Se_platform
  8. 【安诺优达】世界唐氏综合征日，安诺优达和Illumina联合发布新产品-公司新闻-新闻中心-安诺优达 http://www.annoroad.com/news/company/1018.html
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  11. 【凡迪生物】三胞集团6.8亿收购凡迪生物，产前基因检测为何这么火？ http://www.sohu.com/a/127184561_183834
  12. 【凡迪生物】上海凡迪生物 http://www.findbiotech.cn/
  13. 【嘉宝仁和】嘉宝仁和医疗科技有限公司 http://www.jabrehoo.com/
  14. 【贝康医疗】苏州贝康医疗器械有限公司 http://www.basecare.cn/
  15. 【亿康基因】胎儿染色体非整倍体无创基因检测（NIPT) - 亿康基因_Yikon Genomics http://www.yikongenomics.com/NIPT/
  16. 【和卓生物】和卓生物科技（上海）有限公司 http://www.unimeddx.com/service/index_2.aspx

主要企业（测序仪）

  1. 目前，获得CFDA批准的测序仪有BGISEQ-100、BGISEQ-1000、DA8600、BioelectronSeq 4000、 NextSeq CN500，以及与这些仪器配套的NIPT配套试剂（13、18、21号染色体三体检测试剂盒、上机测序试剂）；在肿瘤方面，目前还没有高通量测序仪和高通量检测试剂盒获批，试点单位只能以自制试剂（LDTs）的形式开展检测服务。
  2. 无创产前三分天下，“国产化”将走向何方？_资讯中心_仪器信息网 http://www.instrument.com.cn/news/20140516/131257.shtml
  3. 重大喜讯！全国首家人体基因位点检测功能的测序仪（DA8600）获批 http://www.osmundacn.com/html/news/profess/2060.html

目前在研发的企业（招聘信息）

  1. 【达安基因 云康集团】【NIPT技术支持(HD)_云康集团人才招聘信息】 - 智联招聘 http://jobs.zhaopin.com/141212849253560.htm
  2. 【诺禾致源】【NIPT注册项目主管招聘】诺禾致源最新招聘信息-猎聘网 https://www.liepin.com/job/195379296.shtml
  3. 【金域检验】NIPT IVD总监（研发/临床/注册）(J11112)(金域医学检验中心)--百度百聘 http://zhaopin.baidu.com/szzw?detailidx=5&city=&id=http%3A%2F%2Fkg.baidu.com%2Fod%2F4002%2F2010429%2Fe56c20247c37581fc117120c4b92cc25
  4. 【百迈客】【NIPT实验研发主管_北京百迈客生物科技有限公司人才招聘信息】 - 智联招聘 http://jobs.zhaopin.com/189700526250867.htm
  5. 【鹍远基因】【NIPT产品经理招聘】鹍远最新招聘信息-猎聘网 https://www.liepin.com/job/194889735.shtml?imscid=R000000071
  6. 【赛纳生物】【NIPT项目主管招聘】赛纳生物科技(北京)有限公司最新招聘信息-猎聘网 https://www.liepin.com/job/197390757.shtml
  7. 【锐博生物】【NIPT实验室负责人招聘】锐博生物最新招聘信息-猎聘网 https://www.liepin.com/job/196448653.shtml
  8. 【江苏苏博，代理贝瑞和康NIPT产品】NIPT招商省区经理_江苏苏博生物医学股份有限公司招聘信息 — 中华英才网 http://www.chinahr.com/job/5596055685104134.html

部分国内NIPT创新公司一览

  1. 【中科茵康】西安中科茵康莱医学检验有限公司 http://www.inquirelife.com/
  2. 【楚天生物】江苏楚天生物科技有限公司 http://www.ctbioscience.com/
  3. 【百世嘉】百世嘉医疗技术有限公司 http://www.basetra.com/
  4. 【乐普基因】乐普基因科技股份有限公司 http://www.lepugene.com/
  5. 【和壹基因】和壹基因科技有限公司 http://www.1gene.com.cn/
  6. 【百迈客生物】百迈客生物科技有限公司 http://www.biomarker.com.cn/
  7. 【凡迪生物】凡迪生物科技有限公司 http://www.findbiotech.cn/
  8. 【拓扑基因】拓普基因科技有限公司 http://www.itopone.com/
  9. 【美格基因】美格基因科技有限公司 http://www.magigen.com/
  10. 【派森诺】派森诺生物科技股份有限公司 http://www.personalbio.cn/
  11. 【贝斯派】贝斯派生物科技有限公司 http://www.basepair.cn/
  12. 【爱普益】爱普益医学检验中心有限公司 http://www.ipemed.com/

常规产前筛查和产前诊断企业

达瑞生物

  1. 广州市达瑞抗体工程技术有限公司
  2. 优生优育 http://www.daruibiotech.com/products/index.aspx

相关政策

主要政策

  1. 【中华人民共和国母婴保健法2005】中华人民共和国主席令（第33号） http://www.gov.cn/banshi/2005-08/01/content_18943.htm
  2. 【中华人民共和国母婴保健法实施办法2005】中华人民共和国国务院令（第308号） http://www.gov.cn/banshi/2005-08/01/content_19126.htm
  3. 【产前诊断技术管理办法2003】中华人民共和国卫生部令 （第33号）-- 《产前诊断技术管理办法》 http://www.moh.gov.cn/fys/s3580/200804/f4a7b154433d4c489622c91219804b84.shtml
  4. 卫生部关于印发《产前诊断技术管理办法》相关配套文件的通知_产前筛查诊断技术服务人员_中国福建 http://www.fujian.gov.cn/ggfwpt/zjbls/ylwsll/cqsczd/tzgg/201505/t20150528_951629.htm
  5. 【广东省产前诊断技术管理实施细则】关于印发 《广东省卫生厅产前诊断技术管理实施细则》的通知 广东省政府门户网站 http://www.gd.gov.cn/govpub/bmguifan/bmgf/200809/t20080910_65279.htm
  6. 【广东省产前诊断技术管理实施细则】关于印发《广东省卫生厅产前诊断技术管理实施细则》相关配套文件的通知-广东省卫生和计划生育委员会 http://www.gdwst.gov.cn/a/zcfg/200703232120.html
  7. 【2014年1月，测序仪界定为III类器械】食品药品监管总局办公厅关于基因分析仪等3个产品分类界定的通知 http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0845/96116.html
  8. 【2014年2月，政策叫停】食品药品监管总局办公厅　国家卫生计生委办公厅《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》 http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0845/96853.html
  9. 【2014年3月，试点申报】国家卫生计生委医政医管局《关于开展高通量基因测序技术临床应用试点单位申报工作的通知》_法规政策_小桔灯论坛_小桔灯网_体外诊断网 - IIVD.NET http://www.iivd.net/thread-9980-1-1.html
  10. 【2014年6月，3家个体化医学检测试点单位】国家卫生计生委正式授牌 “个体化医学检测试点单位” http://www.yixue.com/news/zcfg/537.html
  11. 【第一批高通量测序技术临床应用试点单位，涉及3个专业（遗传病诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断）】国家卫生计生委医政医管局 委托中华医学会、国家卫生计生委临床检验中心和产前诊断技术专家组评估确定了第一批高通量测序技术临床应用试点单位，发布了《关于高通量测序技术临床应用试点工作的通知》（国卫医医护便函［2014］407号） http://www.cn-healthcare.com/article/20150106/content-467902.html
  12. 【第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位】《国家卫生计生委医政医管局关于肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床应用试点工作的通知》（国卫医医护便函〔2015〕76号） http://news.bioon.com/article/6667965.html
  13. 【2015年1月，PGS/PGD试点】重磅：卫计委再批北医三院等13家医疗机构为植入前胚胎遗传学诊断临床试点_医疗健康_资讯频道_医谷 http://www.yigoonet.com/article/22511382.html
  14. 【109家医疗机构开获批NIPT高通量测序临床试点】卫计委：109家医疗机构开获批NIPT高通量测序临床试点 - 趋势 - 生物谷 http://www.bioon.com/trends/news/608184.shtml
  15. 【发改委第一批基因检测技术应用示范中心】关于第一批基因检测技术应用示范中心建设方案的复函(发改办高技[2016]534号) http://www.ndrc.gov.cn/gzdt/201605/t20160516_801949.html
  16. 发改委批复建设27个基因检测技术应用示范中心(附第一批名单)_资讯中心_仪器信息网_百度搜索 http://www.instrument.com.cn/news/20160415/188766.shtml
  17. 【2015年6月，取消III类医疗技术】国家卫生计生委关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知 http://www.nhfpc.gov.cn/yzygj/s3585/201507/c529dd6bb8084e09883ae417256b3c49.shtml
  18. 【2017年7月，伴随诊断】国家卫生计生委医政医管局关于印发《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》和《肿瘤个体化治疗检测技术指南（试行）》的通知 http://www.moh.gov.cn/yzygj/s3593/201507/fca7d0216fed429cac797cdafa2ba466.shtml
  19. 【高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断和筛查技术规范】2017高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断和筛查技术规范_好大夫在线 http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/Missmeng2016_5275596113.htm
  20. 【2016年8月，中检院NGS检测试剂质量评价通用技术指导原则】第二代测序技术检测试剂质量评价通用技术指导原则 http://www.nicpbp.org.cn/CL0149/8495.html
  21. 【2016年10月，规范NIPT】国家卫生计生委办公厅《关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》 http://www.nhfpc.gov.cn/fys/s3581/201611/0e6fe5bac1664ebda8bc28ad0ed68389.shtml
  22. 《规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》及有关技术规范解读 http://www.nhfpc.gov.cn/fys/s3582/201611/bcc3075de60441b8b6699dd12cb6338e.shtml
  23. 【孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范】http://www.nhfpc.gov.cn/ewebeditor/uploadfile/2016/11/20161111103703265.docx
  24. 【孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断数据信息报表】http://www.nhfpc.gov.cn/ewebeditor/uploadfile/2016/11/20161111103729189.docx
  25. 卫生部公布胎儿常见染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准（卫通2010第17号） http://www.nhfpc.gov.cn/fzs/s7852d/201006/3ee55f6ae8c64663a66bb60037793859.shtml
  26. 胎儿常见染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准　第1部分：中孕期母血清血产前筛查 http://www.moh.gov.cn/mohzcfgs/s8333/201006/47880.shtml
  27. 胎儿常见染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准 第2部分：胎儿染色体异常的细胞遗传学产前诊断技术标准 http://www.moh.gov.cn/zhuz/s9494/201006/fc4769f4f02c4a3cbf300eba2e7448be.shtml
  28. 科技部 国家卫生计生委 体育总局 食品药品监管总局 国家中医药管理局 中央军委后勤保障部 关于印发《“十三五”卫生与健康科技创新专项规划》的通知 http://www.nhfpc.gov.cn/qjjys/s3577/201706/1f3657c3dfc94d138ebbb2a4f791896c.shtml
  29. 【中国出生缺陷防治报告（2012）】卫生部发布《中国出生缺陷防治报告（2012）》 http://www.moh.gov.cn/wsb/pxwfb/201209/55840.shtml

产品注册政策

  1. 【染色体非整倍体注册指南】总局关于发布胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（高通量测序法）注册技术审查指导原则的通告（2017年第52号） http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/171363.html
  2. 《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号） http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103757.html
  3. 国家食品药品监督管理总局关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2014年第44号） http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/106096.html
  4. Cell-free DNA Screening for Fetal Aneuploidy - ACOG https://www.acog.org/Resources-And-Publications/Committee-Opinions/Committee-on-Genetics/Cell-free-DNA-Screening-for-Fetal-Aneuploidy
  5. ACMG statement on noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy : Genetics in Medicine : Springer Nature https://www.nature.com/gim/journal/v15/n5/full/gim201329a.html
  6. ACMG 2016 Update on Noninvasive Prenatal Testing for Fetal Aneuploidy: Implications for India | SpringerLink https://link.springer.com/article/10.1007/s40556-017-0116-4
  7. Position statement from the Chromosome Abnormality Screening Committee on behalf of the Board of the International Society for Prenatal Diagnosis - Benn - 2015 - Prenatal Diagnosis - Wiley Online Library http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pd.4608/full
  8. European Journal of Human Genetics - Guidelines for diagnostic next-generation sequencing http://www.nature.com/ejhg/journal/v24/n1/full/ejhg2015226a.html
  9. 【FDA】Precision Medicine > FDA Draft Guidances Designed to Streamline Regulatory Oversight for Next-Generation Sequencing Tests https://www.fda.gov/scienceresearch/specialtopics/precisionmedicine/ucm510027.htm
  10. 【FDA】Use of Standards in FDA Regulatory Oversight of Next Generation Sequencing (NGS)-Based In Vitro Diagnostics (IVDs) Used for Diagnosing Germline Diseases https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM509837.pdf
  11. 【FDA】Use of Public Human Genetic Variant Databases to Support Clinical Validity for Next Generation Sequencing (NGS)-Based In Vitro Diagnostic https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM509838.pdf

核心政策沿革

  1. 2014年2月，食品药品监管总局和我委共同印发了《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》（食药监办械管〔2014〕25号）。
  2. 2014年3月起，我委委托中华医学会、国家卫生计生委临床检验中心和全国产前诊断技术专家组，评估确定了一批高通量基因测序技术临床应用试点单位，开展遗传病诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断3个专业临床应用试点工作。
  3. 2014年12月,卫计委印发了《关于开展高通量基因测序技术临床应用试点工作的通知》（国卫医医护便函〔2014〕407号）
  4. 2015年1月，卫计委印发了《关于开展产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知》（国卫妇幼妇卫便函〔2015〕4号）
  5. 2016年，卫计委在总结前期试点工作的基础上，组织制定了《关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》及《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范》（以下简称《技术规范》）。

物价指导

  1. 福建省NIPT定价1400元/次。2016年7月14日，福建省卫生计生委发布了《关于修改部分“医疗服务价格数据库编码”的通知》，文件中明确规定福建省无创产前基因检测（NIPT）服务价格为1400元，是目前全国NIPT价位最低的一个省（已将NIPT纳入医保的省市除外）。
  2. 深圳市NIPT纳入医保。2016年1月23日，广东省深圳市卫计委副主任率先发声，建议将孕妇无创产前基因检测纳入医保。据深圳晚报报道，深圳市卫计委副主任许四虎建议，将孕妇无创产前基因检测、孕妇地中海贫血基因检测、新生儿遗传性耳聋基因检测在全省范围内纳入医疗保险进行筛查。悉知，“无创产前基因检测”已于2013年纳入了深圳市社保生育保险范畴，生育保险参保人接受无创产前基因检测的，由生育保险基因每人每次支付400元即可。
  3. 湖北省NIPT定价1460元/次。据湖北省人民政府官方网站报道，湖北省于4月1日正式启动实施高通量基因测序产前筛查工作，未来湖北将实现“无唐氏综合症”。湖北省物价局、省卫生计生委联合发布了《关于胎儿染色体非整倍体基因检测项目价格有关问题的通知》，明确了检测收费标准为1460元/次，检测费用较以前相比有了大幅度降低。
  4. 江苏物价局NIPT定价价2210元/次。2015年8月7日，江苏省物价局、江苏省卫生和计划生育委员会、江苏省人力资源和社会保障厅联合出台《核定部分医疗服务项目价格的通知》。通知依据《江苏省新增医疗服务项目价格管理办法》、《关于新增和完善医疗服务价格项目的通知》，经过成本审核，对部分医疗服务项目及价格进行了制定和完善。其中，将胎儿软色体非整倍体无创基因检测划分为丙类收费等级，规定每次检测2210元的收费标准。
  5. 重庆市NIPT纳入医保。2016年1月23日，重庆建议将孕妇无创产前基因检测纳入医保。据报道，重庆将孕妇无创产前基因检测、孕妇地中海贫血基因检测、新生儿遗传性耳聋基因检测在全省范围内纳入医疗保险进行筛查。
  6. 四川发改委定价NIPT定价2400元/次。据川发改价格[2015]350号文件，四川省发展和改革委员会、四川省卫生和计划生育委员会就四川大学华西第二医院《关于我院高通量基因测序产前筛查与诊断技术项目收费的请示》（华西二院[2015]7号）做出了批复，并联合出台《关于“高通量基因测序产前筛查与诊断技术”项目收费标准的复批》的文件，对“高通量基因测序产前筛查与诊断技术”收费标准定为2400元/次。
  7. 贵州省高龄单独两孩孕产妇出生缺陷基因筛查享受全免费政策。2015年9月22日，贵州省人民政府印发了《支持基因检测技术应用政策措施（试行）》，为了推动基因测序普及，贵州政策探索多元化付费机制，总结黔西南州兴义市无创产前基因检测、新生儿耳聋基因检测、妇女宫颈癌（HPV）筛查试点经验，探索建立财政补贴、医保报销和个人自付共同承担的基因检测付费机制，适时向全省推广。加快推动治疗药物基因检测、罕见病基因检测按规定纳入医保支付范围。高龄单独两孩孕产妇唐氏综合征等出生缺陷基因筛查享受全免费政策。然而，此次贵州省规定的是高龄单独两孩孕产妇进行新生儿出生缺陷基因筛查可享受全免政策，并为对所有孕产妇的无创产前基因检测进行规定。
  8. 湖南省：计划生育特殊家庭可享免费产前诊断，但未对孕妇无创产前基因检测纳入医保进行规定。2015年8月28日，湖南省人民政府印发了关于《湖南省促进基因检测技术应用若干政策（试行）》的通知，湖南政府鼓励有条件的地区针对新生儿遗传性耳聋、唐氏综合征等遗传性疾病进行基因检测筛查，在遵循知情、自愿、保密的原则下，以政府采购的方式开展和推广；选择一批试点地区开展基因检测技术应用专项行动，针对曾生育智力障碍患儿或夫妇之一系智力障碍患者的对象，且现无存活子女的计划生育特殊家庭，由省政府专项基金和指定有资质的医疗机构共同出资，免费开展“先证者诊断”及产前诊断服务，降低出生缺陷儿的出生概率。
  9. 2015年7月9日，瑞士联邦民政部门（EDI）宣布：从7月15日开始，将为有高危染色体异常风险的孕妇提供强制性医疗保险（OKP），免费提供NIPT检测（无创产前诊断）。2016年1月14日，英国国家筛选委员会推荐英国各大医院使用NIPT，英国国家卫生部长建议在未来几个月中将NIPT用于孕妇胎儿唐氏风险的筛查，并考虑将NIPT筛查唐氏综合征纳入英国国民健康保险制度。
取自“http://wiki.ch-chainclinic.com/index.php?title=优生优育-产前筛查和诊断&oldid=11946”