行业机会-医药-抗肿瘤

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靶向机理

  1. 靶向蛋白酪氨酸激酶。(tyrosinekinase)。主要分布在细胞膜上，可分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸（Tyr）残基上，使其发生磷酸化。酪氨酸激酶的功能和肿瘤的发生、发展密切相关，超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。此外，酪氨酸的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。
  2. 抑制肿瘤新生血管生成(anti-angiogenesis)。靶向VEGFR、FGFR、EGFR等具有促进肿瘤新生血管生成作用的受体酪氨酸激酶抑制剂代表了抗肿瘤靶向药物研究中另外一个重要方向——抑制肿瘤新生血管生成。
  3. 靶向细胞内的信号转导分子。生长因子等细胞外界信号与其特异受体结合产生的刺激通过多条信号通路向细胞内传导，构成了细胞内纷繁复杂的信号转导系统，共同调控着细胞的增殖、分化。其中，由磷酯酰肌醇3-激酶（PI3K）和其下游的蛋白激酶B（PKB/Akt）、雷帕霉素靶体蛋白（mTOR）组成的PI3K-AKT-mTOR通路；丝苏氨酸蛋白激酶Ras和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）三级级联激酶组成的Ras-MAPK通路；以及下游信号转导与转录激活因子STAT家族与肿瘤发生、发展密切相关，已经成为抗肿瘤研究的重要靶点。
  4. 靶向细胞周期蛋白。基于肿瘤细胞的上述特点，恢复肿瘤细胞的周期调控和取消检查点等都成为潜在的抗肿瘤作用靶点。具体策略包括对CDK的直接催化抑制，阻碍CDK的激活，干扰周期素与CDK的相互作用，影响周期素水解失活和抑制细胞周期检测点等。目前，已经有多个细胞周期的调节剂进入了临床研究，其中植物来源的黄酮类物质flavo-piridol能明显抑制CDK1、CDK2和CDK4，阻碍细胞通过G1/S和G2/M期检测点，能抑制多种肿瘤细胞的生长，已经处于临床Ⅱ期研究。
  5. 组蛋白去乙酰酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACi)。近些年的研究发现HDAC作为调控基因转录的关键蛋白酶，其功能异常与肿瘤的发生和发展有直接关系。目前已经有10多个不同结构类型的HDACi进入了Ⅰ/Ⅱ期临床试验，用于白血病和实体瘤的治疗。这些药物大多能在有效剂量显示出较好的耐受性，并显示出抗p－糖蛋白介导的多药耐药作用。
  6. 靶向泛素－蛋白酶体通路(ubiquitin-proteasome system, UPS)。Nutlins是首个发现的阻碍p53和MDM2相互作用的小分子抑制剂，其空间构象和p53分子中与MDM2作用的氨基酸残基非常相似，可以与p53分子竞争MDM2的结合位点。首个上市的以UPS为靶点的小分子抑制剂bortezomib（Velcade，PS-341）就是直接抑制于蛋白酶体活性。该化合物已先后于2003年5月和2004年4月被美国FDA和欧盟药品审评管理局（European Agency forthe Evaluation of Medicinal Products ，EMEA）批准用于复发性和难治性多发性骨髓瘤的治疗。
  7. 靶向DNA损伤修复系统。在外界损伤的刺激下，细胞能启动6条修复通路来分别应对不同类型的损伤：①直接修复（direct repair，DR）通路修复O6－烷基鸟嘌啉引起的损伤；②碱基切除修复（baseexcision repair，BER）针对因氧化还原或烷基化引起的碱基损伤；③核苷酸切除修复（nucleotideexcision repair，NER）修复因辐射、化学药物或蛋白－DNA交联引起的核苷酸水平的损伤；④碱基错配修复（mismatch repair，MMR）纠正碱基错配；⑤同源重组修复（homologous repair，HR）；⑥非同源的末端连接（non-homologous end-joining，NHEJ）通路，其中后两条通路专门修复DNA双链断裂（DNA doublestrand breaks，DSBs）。这些通路的激活往往削弱了化疗药的抗肿瘤效果，成为产生耐药的一个重要因素。
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  13. 其他靶点。目前，针对上述多条通路中一些关键分子的抑制剂研究都有不同程度的进展。如O6-苄基鸟嘌呤( O6-BG)及其多个衍生物能特异抑制DR通路中O6－烷基鸟嘌啉－DNA 烷基转移酶（AGT），目前正在作为耐药逆转剂与甲基化剂合用进行临床试验。还有靶向抑制BER通路中的多聚(ADP-核糖)聚合酶（poly[ADP- ribose]polymerase，PARP）的AG014699、NU1025、AG14361和INO-1001分别处于Ⅰ～Ⅲ期临床实验。这些抑制剂与烷化剂、拓扑异构酶I抑制剂、顺铂或γ－射线联合用于肿瘤细胞或者小鼠移植瘤，能分别增加后者引起的DNA损伤、细胞生长抑制和荷瘤小鼠的存活时 间。现今，关注最多的是修复DSBs的HR和NHEJ通路，分别在这两条通路中扮演关键角色的ATM和DNA-PK都是PI3K激酶家族成员，前文已经提到的wortmannin、LY294002和咖啡因等PI3K家族的广谱抑制剂都能通过抑制这两条修复通路的活性起到放化疗增敏的作用。另外，还有 ATP的竞争抑制剂KU-55933能显著抑制ATM活性，且作用明显强于对PI3K家族其它成员的抑制效果，能增强ATM高表达细胞株对离子辐射和 VP16、阿霉素、喜树碱等造成DSBs药物的敏感性。DNA-PK的选择性抑制剂IC87361、Nu7026、Vanillin和SU117582也 有相似的作用。

靶向蛋白酪氨酸激酶(tyrosinekinase)抗肿瘤

  1. 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，主要分布在细胞膜上，可分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸（Tyr）残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶是一个庞大的体系，目前已经发现了100多种酪氨酸激酶，分属20多个受体酪氨酸激酶家族和10个非受体酪氨酸激酶家族。
  2. 蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。酪氨酸激酶的功能和肿瘤的发生、发展密切相关，超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。此外，酪氨酸的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。
  3. 目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、胰岛素受体（InsR）、Src、Abl等。靶向酪氨酸激酶的药物分为抗体类和小分子抑制剂。
  4. 靶向酪氨酸激酶的药物分为抗体类和小分子抑制剂。

EGFR靶向抗肺癌

  1. 表皮生长因子受体（EGFR）
  2. 2004年，FDA批准Erbitux用于结直肠癌扩散病人。Erbitux是第一支单克隆抗体，它可和另一支抗癌药物irinotecan联合使用治疗这类癌症。
  3. 2013年5月15日，FDA批准特罗凯（Tarceva，通用名erlotinib，厄洛替尼）用于经FDA批准的试剂盒检测证实其肿瘤中存在特定的表皮生长因子受体（EGFR）激活性突变（activating mutations）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的初始（一线）治疗。

HER2靶向抗乳腺癌

  1. 1998年，Genetech公司和Roche联合开发的首个靶向HER2/neu的人源化单抗Herceptin被FDA批准用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。

VEGF/VEGFR靶向抗血管生成

  1. 血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）
  2. 2008年，FDA通过简易程序批准阿瓦斯汀“贝伐单抗”用于治疗乳腺癌，但要求罗氏公司进行两期后续研究以确认其效果。
  3. 2017年12月7日，FDA批准罗氏成员基因泰克（Genentech）Avastin（贝伐珠单抗）用于治疗接受治疗后进展（称为复发性疾病）的胶质母细胞瘤成人患者。该药物之前获得了FDA加速批准程序的临时批准，于7日获得完全批准。

PDGF/PDGFR靶向作用于肿瘤血管生成

  1. 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）

FGFR

  1. 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）

PD-1/PD-l1靶向细胞免疫治疗

Bcr-Abl

  1. 2001年5月，首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂是特异靶向Bcr-Abl的Gleevec（Norvatis公司），已先后被FDA批准用于慢性髓样白血病（chronicmyelogenous leukemia，CML）和胃肠道间质瘤（gastrointestinalstroma tumors，GIST）的治疗。

KIT靶向抗急性髓性白血病治疗

FLT3靶向抗肿瘤治疗

RAF和BRAF在靶向抗肿瘤领域应用广泛

RET靶向抗肿瘤治疗

MEK信号通路

ERK信号通路

其他

  1. 胰岛素受体（InsR）、Src、Abl

CD抗原系列靶向抗肿瘤

CD20靶向诱导B细胞抗肿瘤治疗

CD19靶向治疗白血病和淋巴瘤

CD3靶向治疗白血病

CD30靶向治疗淋巴瘤

CD38靶向治疗骨髓瘤

BTK靶向抗肿瘤治疗

MET及其靶向抗肿瘤药物

ABL靶向抗白血病治疗

PARP在DNA中的靶向抗肿瘤治疗

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